Virologie

Forschungsgebiete

Humanes Herpesvirus 8 (HHV-8) oder Kaposi?s Sarkom-assoziiertes Herpesvirus (KSHV)
Das humane Herpesvirus 8 (HHV-8), auch Kaposi?s Sarkom-assoziiertes Herpesvirus (KSHV) genannt, ist ein Tumorvirus, dass mit drei Neoplasien assoziiert ist: dem Kaposi?s Sarkom und zwei seltenen B-lymphoproliferativen Erkrankungen.

Entwicklung neuer onkolytischer Herpes simplex-Viren für die Therapie von malignen Gliomen
Die Therapie maligner Gliome konnte in den letzten Jahrzehnten nur unwesentlich verbessert werden. Angesichts einer mittleren Überlebenszeit von Glioblastompatienten von nur etwa einem Jahr ist die Entwicklung neuer Behandlungsverfahren eine zwingende Notwendigkeit. Die Virotherapie mit onkolytischen Herpes simplex-Viren (HSV) ist aussichtsreich, jedoch zeigen die wenigen bisher verfügbaren HSV-Vektoren eine noch zu geringe Effektivität bzw. nicht akzeptable Risiken. Basierend auf der Kenntnis der Interaktion von HSV mit infizierten Zellen sowie der Eigenschaften von Gliomzellen werden wir neue onkolytische HSV-Vektoren konstruieren. Durch Deletion viraler Apoptose-Inhibitor-Gene werden HSV-Vektoren hergestellt, die selektiv in Apoptose-resistenten Tumorzellen replizieren und diese zerstören, während normale Gewebe geschont werden. Die Eigenschaften der HSV-Vektoren werden zunächst in Zellkultursystemen geprüft. Anschließend wird ihr therapeutische Potential und Sicherheitsprofil in murinen Gliommodellen getestet. Durch die Verwendung hocheffizienter Biolumineszenz-Verfahren erwarten wir, die Ausbreitung der Viren und ihre therapeutische Wirkung auf die Gliome über einen längeren Zeitraum nicht-invasiv unter Schonung der Versuchstiere verfolgen zu können. Im Erfolgsfall eröffnet sich die Perspektive für die Weiterentwicklung der neuen onkolytischen Viren für den klinischen Einsatz zur Therapie von malignen Gliomen.

Entwicklung von Zellkulturmodellen für die enterovirale Herzerkrankung: Transformation und Immortalisierung humaner myokardialer Fibroblasten durch HP
Bislang standen permanente Zellkulturen Modell für das menschliche Herz nicht zur Verfügung. Diese sollen von uns entwickelt und charakterisiert werden.

Molekulare Charakterisierung der typenspezifischen ε Determinante der auf dem Adenovirushexon.
Das Hauptkapsidprotein der Adenoviren, das Hexon, trägt die typenspezifische Antigendeterminante ε, die den größten Anteil der neutralisierenden Antikörper induziert. Nun soll mit Hilfe von in E.coli exprimierten Hexonproteinmutanten, die genaue Lokalisation der ε-Determinante nachgewiesen und die Aminosäurekomposition ermittelt werden.

Die Funktion der im K15 Gen kodierten Membranproteine des HHV8/KSHV
Der offene Leserahmen K15 des Kaposi?s Sarkom-assoziierten Herpesvirus (KSHV) kodiert für ein Membranprotein, dass zelluläre Signalwege aktivieren kann. So konnten wir bereits zeigen, dass es die RAS/RAF/MEK/ERK und JNK Kinase Kaskade aktivieren kann, sowie die Transkriptionsfaktoren NF-kappaB (nukleärer Faktor kappaB) und AP-1 (Aktivator Protein 1) (Brinkmann et al., Journal of Virology 2003). Zur Zeit analysieren wir mittels Gen Arrays in Zusammenarbeit mit dem Institut für Pharmakologie, welche Gene durch die von K15 induzierten Signalkaskaden aktiviert werden.

Adenoviren
a) Aufklärung der Beziehung zwischen Struktur und Funktion viraler Bestandteile b) Evolution von Adenoviren c) Funktion als Expertenlabor für Adenoviren

Virale Faktoren für den Epithelzell-Tropismus des murinen Cytomegalievirus
Cytomegalovirus wird auch Speicheldrüsenvirus genannt, da es typischerweise in Speicheldrüsen nachweisbar ist und die Ausscheidung im Speichel mit einer der wichtigsten Übertragungswege ist. In der Speicheldrüse persistiert das Virus am längsten bzw. reaktiviert immer wieder aus der Latenz. Die epitheliale Drüsenzelle ist der Zelltyp, in dem die CMV-bedingten zytopathologischen Veränderungen am häufigsten beobachtet werden. Cytomegalovirus kann eine ganze Reihe von verschiedenen Zellarten infizieren, u.a. Fibroblasten, Endothelzellen, Makrophagen und Epithelzellen. Es wird angenommen, dass akzessorische virale Genprodukte, die für die Replikation und Verpackung von CMV primär nicht essentiell sind, den breiten Zelltropismus von CMV ermöglichen. Wir wollen die viralen Determinanten identifizieren, welche den Tropismus des murinen CMV für Epithelzellen bestimmen, und den Wirkungsmechanismus dieser viralen Proteine verstehen.

Interaktion des murinen Cytomegalovirus mit der Funktion dendritischer Zellen: Charakterisierung der verantwortlichen viralen Gene
Die Infektion mit Cytomegalovirus (CMV) führt zu einer zumindest transienten Immunsuppression und stellt einen bedeutenden Risikofaktor für bereits immungeschwächte Transplantationspatienten dar. Die Beobachtung, dass CMV dendritische Zellen infizieren und in ihrer Funktion beeinträchtigen kann, könnte die immunsupprimierende Wirkung von CMV erklären. Im murinen Modell wollen wir die Prinzipien der Wechselwirkung zwischen CMV und dendritischen Zellen untersuchen. Die in unserem Labor etablierten Mutagenese-Verfahren zur Manipulation des murinen Cytomegalovirus (MCMV)-Genoms werden es uns ermöglichen, die viralen Gene zu identifizieren, welche die Funktionen der dendritischen Zellen beeinflussen. Weitere Ziele sind die Analyse des molekularen Wirkungsmechanismus dieser viralen Gene und die Untersuchung ihrer biologischen Bedeutung in vivo. Wir erwarten von den Ergebnissen primär ein vertieftes Verständnis der Pathogenese der CMV-Infektion. Die Aufklärung der Prinzipien der Immunmodulation durch CMV kann darüber hinaus Perspektiven für die Entwicklung einer CMV-Vakzine und antiviraler Therapien eröffnen.

Klinische Virologie
Wir führen ein breites Spektrum an virologischen Untersuchungsmethoden zum Nachweis von virus-spezifischen Antikörpern, zur Isolation von Viren in Zellkultur und zum qualitativen wie quantitativen Nachweis von Virusgenomen durch. Unser Spektrum an Untersuchungsmethoden findet sich auf http://www.mh-hannover.de/institute/virologie/home.html. Wir beraten ebenfalls bei virologisch - diagnostischen Fragestellungen. Unser diensthabender Assistent (0511 532 9555) und Rufbereitschaft (0171 869 1515) stehen rund um die Uhr zur Verfügung.

Nachweis einer indirekten antiviralen Wirkung durch Neutralisation der IL 8 Expression in persistent Coxsackievirus B3 infizierten humanen myokardiale
Coxsackievirus B3 infiziert Fibroblasten in vivo und in vitro (in Zellkulturen aus humanem Myokard) und induziert dabei Interleukin 8. Diese Zellkulturen dienen uns als Modellsystem um neuartige Therapien zu überprüfen. Dabei untersuchen wir, ob durch eine IL-8 Suppression eine indirekte antivirale Wirkung erzielt werden kann.

Die Funktion des latenten nukleären Antigens (LANA) von HHV-8/KSHV
Das humane Herpesvirus 8 (HHV-8), auch Kaposi?s Sarkom-assoziiertes Herpesvirus (KSHV) genannt, ist ein Tumorvirus, dass mit drei Neoplasien assoziiert ist: dem Kaposi?s Sarkom und zwei seltenen B-lymphoproliferativen Erkrankungen. Das latente nukleäre Antigen, LANA, von KSHV wird in allen infizierten Zellen exprimiert und erfüllt essentielle Funktionen während der latenten Infektion. LANA spielt eine wichtige Rolle bei der viralen Replikation, transkriptioneller Regulation und der Verteilung des viralen Genoms auf sich teilende Zellen. Wir untersuchen mittels molekularbiologischer und biochemischer Methoden die Funktion von LANA in vitro, und im Kontext des gesamten viralen Genoms mit Hilfe der sogenannten BAC-Technologie (bacterial artificial chromosome).

Ausstattung

Roche Lightcycler (quant. PCR); Fluoreszenzmikroskop für Videomikroskopie; S2 Labore; ABI310 Kapillarsequenzierer

Leistungsangebot

Virologische Diagnostik ; Impfstelle für Auslandsreisende

Schlagworte

Herpesviren; Adenoviren; HHV-8; Diagnostik; HSV; CMV; Klinische Virologie; KSHV.

Übersetzung nicht verfügbar

Kontakt

Ansprechpartner/-in

Prof. Dr. T. F. Schulz
Telefon:
0511/532-6737
Telefax:
0511/532-8736

Forschungseinrichtung

Medizinische Hochschule Hannover
Zentrum Laboratoriumsmedizin
Virologie
Hausanschrift:
Carl-Neuberg-Straße 1
30625 Hannover
Telefon:
0511/532-6736/6737
Telefax:
0511/532-8736
Stand: 04.10.2005