Forschungseinrichtung für Strukturanalyse

Forschungsgebiete

Den Forschungsschwerpunkt des Instituts bilden Arbeiten an molekularen Motoren und motilen Prozessen, die u. a. im Rahmen der Exzellenzinitiative REBIRTH, der DFG-Forschergruppe FOR629 "Molekulare Mechanismen der Zellmotilität", und des EU Projects "MONAD" gefördert werden. Ziel der am Institut für Biophysikalische Chemie durchgeführten Arbeiten ist es ein besseres Verständnis der Funktion und Regulation von Motorproteinen und ihren Bindungspartnern zu gewinnen. Neben ihrer essentiellen Rolle für eine Vielzahl von Transportprozessen spielen Motorproteine auch eine wichtige Funktion für verschiedene Signaltransduktionsprozesse und das korrekte Ablesen und die Erhaltung der Erbinformation. Krankhafte Veränderungen dieser Wechselwirkungen oder ihrer Regulation sind für eine Vielzahl von Erkrankungen verantwortlich. Zu den vererbbaren Erkrankungen, die durch die Mutation einzelner Motorproteine verursacht werden, zählen zum Beispiel der fortschreitende Untergang von Nervenzellen und Nervenzellkontakten bei der Alzheimer-Krankheit, zu hypo- oder hypertrophen Kardiomyopathien führende Störungen des Herz-Kreislaufsystems, verschieden Formen von Immunschwäche, Störungen der Sinnesorgane, die zu Blindheit und Taubheit führen, und das ungebremste Zellwachstum bei Krebs. Die am Institut für Biophysikalische Chemie durchgeführten Forschungsprojekte haben deshalb sowohl die Beantwortung von Fragen der Grundlagenforschung wie auch die Verbesserung von Diagnose- und Therapieansätzen zum Ziel. Für die Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze sind die Entdeckung neuer Wirkstoffe und die Aufklärung ihres jeweiligen Bindungsmodus von besonderer Bedeutung.

Ausstattung

Proteinröntgenkristallisation; Analytische Ultrazentrifuge XL-A und XL-I; Spektralphotometer; Spektralfluorimeter; Circulardichrograf; Video Geldokumentation und Auswertung; Statische und Dynamische Lichtstreuung; Schnelle chemische Kinetik (Stopped Flow,Pulsed-Quenched Flow, Temperatursprung)

Leistungsangebot

Beratung in messtechnischen Fragen. Computergestützte Auswertungen von Experimenten (Bindungskurven, Chromatogrammen,...) ; UV-Vis Spektralphotometrie ; präparative Ultrazentrifugation ; analytische Ultrazentrifugation ; statische und dynamische Laser-Lichtstreuung zur Bestimmung von Form, Beweglichkeit und Größenverteilung von Molekülen ; Fluoreszenzspektroskopie ; Circulardichroismus ; Fluoreszenz-Stopped-Flow sowie Temperatursprung zur Untersuchung der Kinetik schneller Reaktionen; Infrarotspektroskopie zur Identitätskontrolle organischer Verbindungen ; Gaschromatographie zur Bestimmung von Kohlenhydraten, Lipiden und Aminosäuren ; Auswertung von Gelchromatographien mittels Videosystem bzw. Laserdensitometrie

Patente/Schutzrechte

D.J. Manstein, R. Fedorov, G. Tsiavaliaris, H.-J. Knölker, R. Martin, J. Kirst, H. O. Gutzeit, M. Böhl, M. Furch;Means for treating myosin-related diseases; (WO/2009/065600), International Application No.: PCT/EP2008/009891; Publication Date: 28.05.2009; International Filing Date: 21.11.2008

D.J. Manstein, I. Chizhov;Einrichtung zur Untersuchung einer Probe durch Erzeugung eines Temperatursprungs in der Probe; beim Europäischen Patentamt am 27. 2. 2009 eingereicht unter 09002843.2.

Ausgründungen

Kinaris Biomedicals GmbH (http://www.kinaris.com/index.htm)

KINARIS has focused the drug development towards the treatment of parasitic diseases caused by Apicomplexa and Flagellata parasites. These types of parasites are the well known causative pathogens of Malaria, Toxoplasmosis, Coccidiosis und Leishmaniosis.

Parasite invasion relies on the concerted action of secretory adhesins, myosin motors, factors regulating actin dynamics and proteases contributed by the parasites.

Blocking the invasion pathway by inhibiting the essential role of myosins in this process is a promising and new approach to address these diseases

KINARIS has identified a range of small molecule inhibitors and activators of myosins as potential therapeutic leads. The compounds belong to distinct chemical classes.

Our approach takes advantage of the pronounced structural difference between parasitic and host myosin motors. A powerful combination of protein structure determination, protein modeling, rational drug design, and functional assays assists the process developing highly specific inhibitors of parasitic myosin function.

KINARIS is supported by a strong and effective network of experts in the fields of motor protein research, synthetic chemistry, structural biology, parasitology, zoology and cell biology. This network is led by the founding members:

* Prof. Georgios Tsiavaliaris
* Prof. Dietmar J. Manstein
* Prof. Herwig Gutzeit

Schlagworte

Myosin, Aktin, Dynamin, Zytoskelett, Endozytose, DNA-Replikation; Protein-DNA-Wechselwirkung; Protein-Protein-Wechselwirkung; Hydrodynamik; Spektroskopie; Proteinexpression; Proteinröntgenkristallisation; Kalorimetrie, Schnelle transiente Kinetik; Wirkstoffdesign

Areas of research

The objective of our work is the identification and characterization of molecular motors and proteins that regulate dynamic changes of cytoskeletal and membranous structures. The coordinated generation of movement and force is essential for basic processes such as cell division, phagocytosis, chromosome segregation, muscle contraction, and axonal transport. Elucidation of the molecular mechanisms underlying motile events is of significance with respect to health related issues, such as cell-mediated immune response, wound healing, and the invasion of healthy tissue by malignant tumour cells.

Using transient kinetics in combination with cell biological, molecular genetic, and structural approaches, current work has led to the complete structural and functional characterization of several unconventional myosins, dynamin-related proteins, regulators of small GTPases, and DNA-binding proteins.

Projects

* Molecular engineering principles are applied to generate molecular motors with specifically altered properties.
* Single molecule approaches are used for the identification of interacting proteins and for the development of new in vitro assay systems for cytoskeletal proteins and proteins involved in membrane trafficking.
* Determination of the X-ray structure of full length dynamin and improvement of the current EM reconstructions of the dynamin ring complex by the use of cryo-methods.
* Characterisation of the role of molecular motors in cell adhesion and the formation of cell surface extensions
* Determination of the X-ray structures of myosins, actin-binding proteins, DNA-binding proteins and complexes formed by these proteins.
* MM/MD/QM modelling of the acto-myosin ATPase cycle.
* Structure-based design of small-molecule effectors of myosin motor activity.

Keywords

Myosin, actin, dynamin, cytoskeleton, endocytosis; protein X-ray crystallography, structure-based drug design; fast transient kinetics; live cell imaging

Kontakt

Ansprechpartner/-in

Herr Prof. Dr. Dietmar Manstein
Telefon:
0511-532-3700
Telefax:
0511/532-5966

Forschungseinrichtung

Medizinische Hochschule Hannover
Institut für Biophysikalische Chemie
Forschungseinrichtung für Strukturanalyse
Hausanschrift:
Carl-Neuberg-Straße 1
30625 Hannover
Telefon:
0511/532-3707/3700
Telefax:
0511/532-5966
Stand: 08.12.2010